A igreja foi mandada edificar em 1664 por iniciativa régia de D. Afonso VI, aquando da reestruturação da área envolvente ao Paço Real, que se erguia no local onde actualmente se situa o Colégio do Seminário. Este rei pretendia agradecer o Milagre de Nossa Senhora da Piedade, ocorrido em 11 de Julho de 1663, e que viria a contribuir, segundo a crença popular e religiosa, para a vitória na Batalha do Ameixial. No local em que o templo foi erigido existia uma primitiva ermida, a Capela de Nossa Senhora de Guadalupe, fundada em 1611 pelo religioso capucho Afonso da Piedade, que foi integrada no novo edifício, passando a servir como capela-mor. Ainda neste local, situava-se a Porta de Leiria, uma das portas mais importantes da cintura de muralhas da antiga vila, que foi integrada numa das paredes da igreja. As obras do novo templo, que seguiram um projecto traçado pelo arquitecto régio João Nunes Tinoco, só estariam terminadas em 1691, já no reinado de D. Pedro II.
O andamento das obras da igreja foi atribulado, devido a vários contenciosos com os priores da paróquia do Salvador. Por este motivo, a igreja, que havia sido cedida aos frades agostinhos descalços em 1688, para que aqui estabelecessem o seu convento, só foi entregue a estes religiosos sete anos mais tarde, em 1695. A partir de 1688, as obras passaram a ser dirigidas por Roque Monteiro Paim, tendo a cúpula sido desenvolvida segundo o risco do mestre Jácome Mendes. Devido ao arrastar das obras, a cúpula só seria definitivamente fechada em 1721. O órgão data de 1795, tendo sido executado por Joaquim António Peres Fontanes.
Em 1834, a parte conventual do conjunto foi vendida, passando a servir como casas de habitação. A igreja, que seria reaberta ao culto em 1840, acolheu a sede da paróquia do Salvador de 1846 até 1869, quando voltou a ser a capela particular da Irmandade de Nossa Senhora da Piedade.